随着制药厂GMP改造的深入开展,一些落后的、不符合药品生产质量要求的压片生产设备都将面临淘汰，而取而...

随着制药厂GMP改造的深入开展,一些落后的、不符合药品生产质量要求的压片生产设备都将面临淘汰，而取而代之的是符合药品生产质量要求的、具有较先进控制系统的、操作安全可靠的压片生产设备。

目前国内各制药企业所使用的国产压片机种类大致有四种，即单冲压片机、花篮式压片机、旋转式压片机和高速旋转式压片机。其中旋转式压片机和高速旋转式压片机以其具有产量高，质量稳定，适合规模生产等特点，已经作为片剂生产的主要设备，压片生产设备GMP要求及验证也就围绕着这二种设备展开。

第一节 压片生产设备GMP要求

 

一、压片生产设备的设计要求

1、 设备的选型

1. 接近并超过国际先进水平，或与国内同类型产品相比具有明显的技术优势。
2. 具有吸尘净化功能和清洗功能。
3. 操作上方便、可靠,有必要的调节装置。如机械调节装置，充填调节装置，压力调节装置，速度调节装置，片厚调节装置等。
4. 具有可靠的安全保护功能。如压力过载保护功能，电流过载保护功能。有些自动化控制程度较高的设备还具有断冲保护功能、废片剔除功能、故障报警功能、自动称量检测功能等。
5. 压片室的设计应满足密闭（与外界隔离）、无污染、无死角，易观察、易清洗、装拆模具方便等要求。
6. 具有防止对人体伤害的保护装置。如接地装置，过电流断路保护装置，自动开启断流保护装置等。
7. 外观设计美观、简洁，易于操作、观察和维修。

 

2、性能参数的确定

1. 符合国家或行业标准。制订严于国家或行业标准的企业产品标准，并积极推行采用国际标准，如药片冲模的EU标准和IPT标准。
2. 良好的密封隔离措施。如机械构件与压片室之间的密封隔离，冲杆体（上下运动导向作用）与冲顶（与物料接触的部位）之间的密封隔离，转台上、下体（作冲杆体导向）与中间工作台面（物料流动、片剂成型的区域）之间的密封隔离，压片室与外界之间的密封隔离等。
3. 良好的机械性能。传动平稳、精度适宜、低噪声、无明显振动和异常热变形。
4. 选择适宜的原材料、标准件和配套件。根据机构部件的不同作用和用途，经济地、合理地选择原材料、标准件和配套件。对与物料接触的原材料、标准件和配套件的选择则应符合不对药物性质、纯度和质量产生影响的要求，如选择奥氏体不锈钢材料；选择无毒的非金属材料；对某些碳钢或铸铁零件表面进行涂覆处理，（涂覆材料须符合GMP要求且不易被剥落）。

 

3、技术文件管理

1. 有一整套比较完整的、符合国家标准的、结合本企业实际情况的、满足设备制造、安装、运行的技术文件和质量记录。
2. 在设备的选型阶段：有信息收集，市场调研，技术调查，可行性分析，开发决策等文件和记录。
3. 在设备的设计阶段：有产品设计方案，技术经济成本分析，设计计算，设计验证，结构和零部件设计，工艺设计等文件和记录。
4. 建立文件控制档案，规范管理，保证设计体系的运行质量和可追溯性。

 

二、压片生产设备的制造要求

1、采购

1. 建立采购质量控制档案，挑选合格的、有信誉的供应商，确保采购质量。
2. 依据采购文件的要求，采购符合质量要求的，并有质量保证书或合格证的原材料及各类物资。
3. 对主要关键零件和有GMP要求的原材料进行必要的材料化学分析。
4. 对重要的标准件及配套件，实施进厂检验和质量跟踪。

 

2、制造

1. 依据设计图样、工艺文件及相关标准进行零部件制造、装配和调试。
2. 对主要关键零件的制造设立加工质量控制点，规范施工。
3. 加强对有GMP要求的零部件制造的质量检查，防止混料，防止敲毛碰伤。
4. 对一些有GMP要求零部件的表面涂覆工艺进行必要的质量控制，防止涂层剥落、锈蚀。

 

3、检验

1. 依据设计图样、工艺文件及相关标准进行零部件制造、装配和调试的检验。
2. 建立进货检验、工序检验、最终检验制度。
3. 制订产品性能及主要关键零件检验规程。
4. 建立产品质量控制档案，记录、检查、跟踪、反馈产品质量。

 

三、压片生产设备的安装要求

 

1. 制造商制订设备的使用说明书，内容包括：机器的组成及用途；技术参数；运输、安装、储存；操作与调整；维修保养；易损零件目录，并有义务帮助、指导用户安装使用好设备。
2. 用户根据使用说明书中的设备安装方法和要求进行安装。
3. 设备安装环境满足《药品生产质量管理规范（1998年修订）》的有关规定。
4. 配置必要的辅助设施，如电源、压缩空气源、加料装置、除尘装置等。
5. 设备经空运转或试运转，以确认设备各机构功能的稳定性和可调节能力，仪器仪表工作可靠性、安全性。
6. 制造商与用户确认药品生产工艺，使设备满足药品生产工艺的条件,并且达到最佳状态。

 

四、压片生产设备的性能要求

 

1. 选择一种或几种实物试车参数，如压制片剂的形状、大小、厚度，确定与之相适应的转速进行实物生产，压制的片剂质量符合成品要求和国家标准。
2. 设备在模拟生产运行或实物生产运行中符合设计参数，压片工作室内无异常漏粉、漏液或金属屑、粒剥落现象。
3. 操作维护简单、安全、合理，模具、加料器等零部件拆装 方便。
4. 设备易清洗，无死角，无泄漏。

 

第二节 压片生产装备GMP验证

一、设计验证

设计验证范围包括：设备选型，性能参数设定，技术文件管理。设计验证的要求、验证方法及评价（见下表）。

序号	验证内容	验证要求	验证方法	评价
1	设计选型	接近或超过国际先进水平，或与国内同类型产品相比具有明显的技术优势。	检查设计方案和技术调查报告	国际先进：优良国内领先：合格不相符：不合格
2	性能指标	符合行业标准YY0220、YY0221或企业标准。（医药行业标准：YY0220—1995摇摆式颗粒机、YY0221—1995旋转式压片机）	按标准内容检查	符合企标：优良符合行标：合格不相符：不合格
3	电气安全指标	符合标准GB/T5226.1<<工业机械电气设备 第一部分 通用技术条件>>。	按标准内容检查	符合国标：合格不相符：不合格
4	各调节装置性能	应作用明显、可靠、操作方便、无失效、失控现象。	按标准内容检查	可靠方便：合格失效失控：不合格
5	各安全保护功能	应动作灵敏、可靠、安全、无失控现象。	按标准内容检查	灵敏可靠全面：优良灵敏可靠：合格失效失控：不合格
6	压片工作室状况	密闭、无污染、无死角、易拆卸、易清洗。	按GMP内容检查	密闭易拆卸清洗：优良   较密闭易清洗：合格不密闭 有死角：不合格
7	材料选择	与物料直接接触的零件、标准件和配套件应采用不对物料性质、纯度和质量产生不利影响的材料制造或作表面化学处理。	按手册、标准检查	符合：合格   不相符：不合格
8	技术文件管理	能满足技术性能要求及符合国家标准的，能指导采购、制造、检验及包装的。	技术、工艺性和标准化审查	完全符合：优良基本符合：合格   不相符：不合格

 

 

序	验证内容	验证要求	验证方法
1	性能指标
1.1	最大工作压片力	60KN	压力表显示
1.2	最大压片直径	13mm	实物压制
1.3	最大片剂厚度	6mm	实物压制
1.4	最大压片产量	150000tab/h	根据转速计算
1.5	最高转速不低于额定	36－1.8＝34.2r/min	测速仪测定
1.6	轴承在传动中的温升	≯35℃	温度计测定
1.7	空载噪音	≯82dB(A)	声级计测定
1.8	液压系统	在75kN压片力时不渗漏	目测
2	片剂成品指标
2.1	片剂外观	外观光洁，无缺陷	目测
2.2	片剂厚度	规定要求	卡尺测定
2.3	片重差异	±7.5％（平均重量＜0.3g）	按标准用天平秤测定
2.4	片剂硬度	＞7kg	硬度计测量
3	电气安全指标
3.1	电气系统绝缘电阻	≯1MΩ	500V摇表
3.2	电气系统耐压试验	1s1000V无击穿，闪络现象	耐压实验仪
3.3	电气系统接地电阻	≯0.1Ω	接地电阻测试仪
4	调节装置性能
4.1	物料流量调节装置	调节作用明显，无失效，失控现象	目测
4.2	压力调节装置	调节作用明显，无失效，失控现象	目测
4.3	充填调节装置	调节作用明显，无失效，失控现象	目测
4.4	片厚调节装置	调节作用明显，无失效，失控现象	目测
4.5	速度调节装置	调节作用明显，无失效，失控现象	目测
5	安全保护装置性能
5.1	压力过载保护装置	当压片力超过60KN时，自动停机	目测
5.2	电流过载保护装置	当电流超过额定值时，电源自动切断，停机	目测
5.3	故障报警装置	装拆下冲模报警	目测
6	压片工作室状况	密闭，无污染，无死角，易拆卸，易清洗	按GMP要求检查
7	技术文件
7.1	技术图样	满足性能要求及符合国家标准	按核及标准化审查
7.2	工艺文件	能指导制造、装配、调试	工艺性审查
7.3	采购文件	能满足技术要求及符合国家标准	按核及标准化审查

 

二、制造验证

制造验证范围包括：材料采购， 零部件制造、装配、调试及检验。制造验证的要求、验证方法及评价（见表2）。

序	验证内容	验证要求	验证方法	评价
1	材料采购	与药物直接接触的原材料应采购   不对物料性质、纯度和质量产生不利影响的材料制造	检查采购质量控制档案和有关材料质保书或化学分析报告，检查相关检验报告	有质控文件和质保书/化分/检验报告：优良 有质保书/化分/检验报告：合格 资料无或残缺不全：不合格
2	主要零部件质量	主要尺寸公差和形位公差符合技术要求，表面经化学处理的零件应无锈蚀、剥落现象	检查主要零部件质量和检验报告	全部符合：优良 基本符合：合格 不符合：不合格
3	主要标准件、配套件质量	符合技术要求、合格的、通用化程度高的元器件	检查合格证和检验报告	有合格证/检验报告：合格 无或残缺不全：不合格
4	装配质量	符合技术要求，符合相关标准，无敲毛碰伤现象	检查装配质量和机器外观	符合要求/标准，无敲毛碰伤：优良 符合要求/标准，碰伤现象可补救：合格 不符合要求/标准：碰伤现象不可补救：不合格
5	调试质量	符合技术要求，符合相关标准，达到机器性能指标	检查设备运转情况	指标高于要求/标准：优良 指标达到要求/标准：合格 指标低于要求/标准：不合格
6	产品包装	符合国家标准规定的包装方法；包装箱上标志、内容清晰，完整，无破损现象；包装箱内物件齐全，并备有必要的技术文件；产品使用说明书，合格证，装箱单。	按标准检查	符合国标，标志清晰无破损，物件/文件齐全：合格 不符合国标，标志模糊箱体破损，物件/文件不齐：不合格

 

 

序号	验证内容	验证要求	验证方法
1	材料质量	与物料直接接触的零件采用奥氏体不锈钢、聚四氟乙烯材料或采用镀铬、镀镍磷等措施	采购质量控制文件，材料质保书、化分报告或检验报告
2	主要零件质量
2.1	转台	主要尺寸公差、形位公差和粗糙符合图样要求	按检验规范检测
2.2	上冲上、下行轨	曲面粗糙度和表面硬度符合图样要求	按检验规范检测
2.3	下冲上、下行轨	曲面粗糙度和表面硬度符合图样要求	按检验规范检测
2.4	主轴	主要尺寸公差、形位公差和粗糙度符合图样要求	按检验规范检测
2.5	压轮	主要尺寸公差、形位公差、粗糙度符合图样要求	按检验规范检测
2.6	压轮轴	主要尺寸公差、形位公差和粗糙度及轮缘表面硬度符合图样要求	按检验规范检测
3	主要标准件、配套件	应符合技术要求的，合格的，通用化程度高的元器件	合格证和检验报告
4	装配质量
4.1	整机装配情况	符合设计图样及技术要求，符合相关标准，无敲毛碰伤等现象	按图样及技术要求检查装配质量和机器外观
4.2	转台工作端面跳动量	≤0.050	百分表测定
5	调试质量	符合技术要求，符合相关标准，达到机器性能指标（同设计验证）	检查设备运转情况
6	产品包装
6.1	包装箱	符合国家标准规定的包装方法：包装箱上标志内容清晰，完整，无破损现象	按图样及标准检查
6.2	箱内物品	物品齐全	按装箱单检查

 

三、安装验证

安装验证的目的是检查机器在安装环境下的适应性，以及辅助配套设施的完备程度：检查机器在空运转情况下，各机构运转的稳定性和仪器仪表工作可靠性，为机器的性能验证提供保障。

安装验证范围包括：计量及某些性能参数的确认，对药品生产工艺的确认。安装验证要求、验证方法及评价（见表3）。

序	验证内容	验证要求	验证方法	评价
1	机器安装情况	安装部位、安装形式应符合技术要求和保养、维修要求。	按使用说明书内容检查	符合要求：合格　不符合要求：不合格
2	环境状况	机器安装环境应符合药品生产要求，如温度、相对湿度及空气洁净度。	按“药品生产质量管理规范”要求检查	环境符合生产要求：合格　环境不符合生产要求：不合格
3	辅助设施配套情况	辅助设施应齐全、完备，如电、气、液、加料及除尘装置等。	按使用说明书要求检查	辅助设施齐备：合格　辅助设施不全或不符合要求：不合格
4	机构调整情况和仪器表工作情况	压力调节、速度调节、充填调节、片厚调节等装置应满足调整要求，仪器仪表工作可靠、安全。	按技术要求及使用说明书内容检查	可靠方便安全：合格　失效失控：不合格
5	机器空运转试验	空运转1—2小时，检查机器各部分传动情况。应运转平稳，无异常噪声；各调节装置工作正常；各仪器、仪表工作可靠。	按技术指标及标准检查	运转平稳，工作正常可靠：合格　有异常情况：不合格

 

 

序	验证内容	验证要求	验证方法
1	机器安装情况	机器防震垫安装就位，并校准机器水平，机器四周及高空留出大于2米的空间	按使用说明书内容检查
2	环境状况
2.1	环境温度	18℃－26℃，相对湿度：45％－65％	温、湿度计
2.2	空气洁净度	洁净级别：30万级	尘埃测定仪测定
3	辅助设施配套情况	配置电源，吸粉箱，筛片机，上料机等	按使用说明书要求检查
4	机构调整情况
4.1	物料流量调节装置	调节作用明显，无失效、失控现象	目测
4.2	压力调节装置	调节作用明显，无失效、失控现象	目测
4.3	充填调节装置	调节作用明显，无失效、失控现象	目测
4.4	片厚调节装置	调节作用明显，无失效、失控现象	目测
4.5	速度调节装置	调节作用明显，无失效、失控现象	目测
5	机器空运转试验	空运转1－2小时
5.1	空运转状况	运转平稳，无异常噪声	按技术指标及标准检查
5.2	仪器仪表工作状况	工作可靠	目测

 

四、性能验证

性能验证的目的是用户确认，是机器在用户处正式模拟实际生产情况来检验机器的使用性能。

性能验证一般用空白颗粒模拟确认机器的使用性能，也可根据实际情况采用相近似的生产批号用颗粒来确认。验证的批次及成品的规格，可根据机 器特点或实际生产情况来确定。性能验证试验的时间一般为1小时，取样以每15分钟一次，每次每出口取料5片。也可由设备制造单位与用户协商验证内容与取样要求。

性能验证范围包括：片剂质量的认定及设备运行质量的确认。性能验证要求、方法及评价（见表4）

序	验证内容	验证要求	验证方法	评价
1	片剂外观	外观光洁，无缺陷	目测	外观光洁无缺陷：合格   有疵点或缺损：不合格
2	片剂厚度	按技术要求或商定的尺寸	测量法	尺寸在规定范围：合格   尺寸超出规定范围：不合格
3	片重差异	±7.5％（平均重量＜0.3g)  ±5.0%(平均重量≥0.3g)	称量法	片重在规定范围：合格   片重超出规定范围：不合格
4	片剂硬度	＞7kg	硬度计	片剂硬度＞7kg:合格   片剂硬度＜7kg:不合格
5	运行质量	应有较高的除尘效果；应无不可调整的异常漏粉现象；应无异常振动现象；操作方便。	目测检查	符合要求：合格   不符合要求：不合格
6	维护保养情况	清洗方便，无死角，无泄漏；加料器，料斗，模具等应装、拆方便	目测检查	清洗装、拆方便：合格   清洗装、拆困难：不合格

 

 

序	验证内容	验证要求	验证方法
1	片剂质量
1.1	片剂外观	外观光洁，无缺陷
1.2	片剂厚度	按实际压制厚度确定
1.3	片重差异	±7.5％（平均重量＜0.3g)  ±5.0%(平均重量≥0.3g)	天平称测定
1.4	片剂硬度	＞7kg	硬度计测定
2	运行质量
2.1	吸粉质量	有较高的吸粉效果	目测
2.2	充填质量	无不可调整的异常漏粉现象	目测
2.3	运转质量	运转平稳，无异常振动现象	目测
2.4	操作质量	操作方便	目测
3	维护保养情况
3.1	清洗情况	清洗方便，无死角，无泄漏	目测
3.2	装拆情况	加料器，料斗，模具等装拆方便	目测
3.3	保养情况	润滑点清晰，操作，观察方便	目测

 

五、验证片剂质量的试车条件

 

1. 试验颗粒：（20～100）目，细粉含量不超过30％的糊精干颗粒。
2. 试车时间：连续负荷运行1小时，每隔15分钟取样一次，共取四次。
3. 片剂与转速确定：当压制片厚4毫米的12毫米斜边形片时，转台转速22转/分：当压制片厚3毫米的Φ5毫米斜边形片时，转台转速36转/分。

 

六、片剂成品质量评定规则

1) 片剂重量差异评定计算公式

（Gmin-G20)÷G20×100%-----------(1)

（Gmax-G20)÷G20×100%----------- (2)

其中：

(1)式---------片剂最小重量差异限度公式;

(2)式---------片剂最大重量差异限度公式;

Gmin-----------被检片剂最小重量;

Gmax-----------被检片剂最大重量;

G20------------被检片剂20片平均重量

2) 片剂硬度评定方式

从20片片剂中任意抽取四片，测定片剂硬度，允许经过调整后再次测定。

3) 片剂外观质量评定

外观光洁，无缺陷、松片、裂片、麻点等现象，允许经过调整后再次测定。

转自：中国制药装备行业协会